Bromantan (ADK-709) / Bromantane — odczynnik chemiczny 1000 mg, czystość ≥ 99,75%, CAS 87913-26-6

Opis

N-(4-bromofenylo)adamantan-2-amina, czystość ≥ 99,75%, opakowanie 1000 mg. Materiał przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych i analitycznych in vitro. Produkt nie jest przeznaczony do spożycia przez ludzi ani zwierzęta, nie jest produktem leczniczym, suplementem diety, środkiem spożywczym ani kosmetykiem.

Karta identyfikacyjna odczynnika

Trzy różne byty, których nie wolno mylić

Przy tej cząsteczce szczególnie łatwo o nieporozumienie, dlatego rozdzielamy warstwy na samym początku. Ta sama nazwa chemiczna występuje w trzech zupełnie różnych kontekstach, o odmiennym statusie prawnym, odmiennej kontroli jakości i odmiennym przeznaczeniu:

Konsekwencja jest jednoznaczna i nie podlega interpretacji. Wyniki badań przywołane w dalszej części tej strony uzyskano albo z użyciem zarejestrowanego produktu leczniczego (badania kliniczne z udziałem ludzi), albo z użyciem substancji podawanej zwierzętom laboratoryjnym w kontrolowanych warunkach eksperymentu (badania przedkliniczne). Żadnego z tych badań nie prowadzono z użyciem odczynnika analitycznego i żaden z tych wyników nie przenosi się na oferowany materiał. Odczynnik nie jest formą, w jakiej substancja była kiedykolwiek badana u ludzi, i nie może być w taki sposób użyty.

Piśmiennictwo przytaczamy dlatego, że rzetelny opis materiału laboratoryjnego wymaga wskazania, skąd wzięła się wiedza o cząsteczce i gdzie jej szukać. Nie jest to informacja o działaniu produktu, nie stanowi zachęty do jakiegokolwiek zastosowania poza laboratorium i nie może być podstawą decyzji dotyczącej zdrowia.

Rodowód molekuły: skąd wzięła się klatka adamantanowa

Bromantanu nie da się sensownie opisać w oderwaniu od rodziny, z której pochodzi. Rdzeniem cząsteczki jest adamantan — węglowodór o budowie klatkowej, którego szkielet odpowiada elementarnej komórce diamentu. Związek ten wyizolowano z frakcji ropy naftowej w latach trzydziestych XX wieku, a przez kolejne dwie dekady pozostawał ciekawostką laboratoryjną, ponieważ nie istniała wydajna droga jego otrzymywania. Sytuację zmieniła dopiero opracowana pod koniec lat pięćdziesiątych synteza z użyciem przegrupowania katalizowanego kwasami Lewisa, która obniżyła koszt materiału na tyle, że klatka adamantanowa stała się dostępnym blokiem budulcowym dla chemii medycznej.

Konsekwencje były daleko idące. Sztywna, silnie lipofilowa klatka okazała się wygodnym uchwytem strukturalnym: przyłączenie do niej grupy aminowej dało pochodne aminoadamantanowe, wśród których najbardziej znana jest amantadyna. To właśnie ta linia badawcza — a nie, jak bywa błędnie podawane, przypadkowe odkrycie w jednym roku — stanowi rzeczywisty kontekst powstania bromantanu.

Bromantan należy do 2-aminoadamantanów, czyli podgrupy, w której podstawnik aminowy znajduje się w pozycji 2 klatki, a nie w pozycji mostkowej 1. Do atomu azotu przyłączono pierścień 4-bromofenylowy. Ta pozornie drobna decyzja syntetyczna ma dwie konsekwencje istotne dla laboratorium analitycznego: podnosi lipofilowość cząsteczki (obliczeniowy XLogP ≈ 5) oraz wprowadza atom bromu, który — o czym niżej — daje charakterystyczny podpis w widmie mas.

Kalendarium: jak powstawała wiedza o bromantanie

Trzy ośrodki, które zbudowały piśmiennictwo

Literatura dotycząca bromantanu ma nietypową geografię: powstała niemal w całości w trzech ośrodkach byłego ZSRR, w języku rosyjskim, i w znacznej części nie została nigdy powtórzona poza tym obszarem. Dla laboratorium korzystającego z tego odczynnika ma to praktyczne znaczenie — przy weryfikacji danych literaturowych trafia się na rekordy indeksowane wyłącznie tytułem tłumaczonym.

• Moskwa — Instytut Farmakologii (późniejszy im. W. W. Zakusowa). Ośrodek macierzysty programu. Stąd pochodzą prace nad wpływem związku na układ sercowo-naczyniowy i współczulno-nadnerczowy zwierząt [4] oraz nad warunkowaniem instrumentalnym i jego korelatami wegetatywnymi [3], a także wczesna analiza właściwości farmakologicznych [1].
• Wołgograd — Wołgogradzka Akademia Medyczna. Zespół skoncentrowany na toksykologii i bezpieczeństwie eksperymentalnym: kompleksowa ocena zachowania zwierząt [5], toksyczność po podaniu jednorazowym [6], status neurologiczny w podaniu dwumiesięcznym [7], a także badania nad rozwojem potomstwa szczurów [11][12][13].
• Ufa — Instytut Biochemii i Genetyki. Najpóźniejsza i metodologicznie najbardziej odrębna grupa. To tutaj zastosowano makromacierze DNA do analizy zmian ekspresji genów w mózgu szczura po podaniu związku 2-aminoadamantanowego [8][9] oraz opisano indukcję genów regulujących biosyntezę dopaminy [10].

Aktoprotektory — kategoria, bez której nie zrozumie się tej literatury

Bromantan powstał w ramach kategorii farmakologicznej, która nie ma dokładnego odpowiednika w klasyfikacji zachodniej: aktoprotektorów. Definiowano ją celem, a nie mechanizmem — chodziło o utrzymanie zdolności do pracy w warunkach ekstremalnych: przy obciążeniu termicznym, niedotlenieniu i długotrwałym wysiłku. Ma to bezpośrednie przełożenie na sposób czytania źródeł: badania projektowano wokół punktów końcowych typu wydolność fizyczna zwierząt laboratoryjnych czy ochrona termiczna [15][16], a nie wokół powinowactwa receptorowego. Czytelnik szukający w tych pracach nowoczesnej farmakologii celowanej nie znajdzie jej, ponieważ nie takie pytanie stawiano. Szerszy kontekst historyczny kategorii adaptogenów i związków o zbliżonym profilu opisano w przeglądzie z 2021 roku [18], a ocenę aktywności aktoprotekcyjnej heterocyklicznych pochodnych azotowych — w pracy z 2013 roku [17].

Zastrzeżenie do całej powyższej sekcji. Opisano tu historię badań naukowych z lat 1990–2013. Badania przedkliniczne prowadzono na zwierzętach laboratoryjnych, a badania z udziałem ludzi — wyłącznie z użyciem zarejestrowanego produktu leczniczego, nie zaś odczynnika chemicznego. Nie jest to opis właściwości oferowanego materiału, nie stanowi informacji o jego stosowaniu i nie może być podstawą jakiegokolwiek użycia poza laboratorium. Oferowany odczynnik nie jest produktem leczniczym i nie wolno go stosować u ludzi ani zwierząt.

Dlaczego jedna cząsteczka ma sześć nazw?

To jedno z częstszych pytań przy zamawianiu tego materiału i źródło realnych pomyłek w zamówieniach. Wszystkie poniższe określenia wskazują ten sam związek o numerze CAS 87913-26-6:

• Bromantan — forma spolszczona, najczęstsza w polskim piśmiennictwie;
• Bromantane — forma angielska, obecna w bazach międzynarodowych;
• Bromontan — wariant transliteracji z cyrylicy, utrwalony w części wczesnych publikacji anglojezycznych i do dziś obecny w indeksach; nie jest to inny związek ani inna sól;
• ADK-709 — kod rozwojowy z okresu prac laboratoryjnych;
• Ladasten — nazwa handlowa preparatu zarejestrowanego w Federacji Rosyjskiej, występująca w tytułach większości prac po 2004 roku;
• N-(4-bromofenylo)adamantan-2-amina — nazwa systematyczna IUPAC, jedyna jednoznaczna.

Rozbieżność nazw ma konsekwencję bibliograficzną: przeszukiwanie baz wyłącznie pod hasłem bromantane pomija znaczną część literatury, indeksowanej pod nazwą handlową. Przy kwerendzie warto łączyć wszystkie warianty.

Rok 1996 — nietypowy debiut międzynarodowy

Do świadomości międzynarodowej związek trafił nie przez farmakologię, lecz przez kontrolę antydopingową. W połowie lat dziewięćdziesiątych wykryto go w próbkach pobranych od sportowców, przy czym początkowo nie potrafiono go zidentyfikować — w laboratoriach pojawił się jako nieznany wcześniej sygnał. Rok później substancja została wpisana na listę zabronionych i pozostaje na niej do dziś w klasie środków maskujących i manipulacji. Z punktu widzenia laboratorium analitycznego to zdarzenie ma trwałe następstwo: bromantan jest od tego czasu rutynowym materiałem odniesienia w kontroli antydopingowej, a jego widma i czasy retencji należą do standardowego wyposażenia bibliotek referencyjnych.

Charakterystyka fizykochemiczna i co z niej wynika dla pracy analitycznej

Lipofilowość. Wysoki XLogP i minimalna powierzchnia polarna oznaczają, że w chromatografii odwróconej fazy związek eluuje późno. Bywa to wykorzystywane praktycznie — jako marker retencji w lipofilowym końcu zakresu przy kalibracji metod RP-HPLC. Znikoma rozpuszczalność w wodzie wymusza przygotowywanie roztworów podstawowych w rozpuszczalniku organicznym.

Podpis izotopowy bromu. Najbardziej użyteczna cecha analityczna tej cząsteczki. Brom występuje w postaci dwóch trwałych izotopów, ⁷⁹Br i ⁸¹Br, o niemal równej częstości występowania. W widmie mas daje to parę pików oddalonych o 2 Da i o wysokości ok. 1:1 — wzór na tyle charakterystyczny, że pozwala odróżnić związki bromoorganiczne od tła nawet w złożonych matrycach. Dla laboratorium wdrażającego metody GC-MS lub LC-MS bromantan bywa z tego powodu wygodnym materiałem kontrolnym przy sprawdzaniu poprawności rozpoznawania klastrów izotopowych.

Symetria klatki. Budowa szkieletu adamantanowego sprawia, że materiał nie wymaga rozdziału enancjomerów, co upraszcza kwalifikację wzorca w porównaniu z wieloma innymi standardami organicznymi.

Zastosowanie laboratoryjne odczynnika

• materiał odniesienia do potwierdzania tożsamości i czystości metodą HPLC-UV;
• wzorzec w metodach GC-MS i LC-MS, w szczególności przy weryfikacji rozpoznawania sygnatury izotopowej bromu;
• materiał porównawczy w analityce antydopingowej;
• substrat i związek modelowy w badaniach chemii pochodnych adamantanu;
• marker retencji przy kalibracji metod chromatografii odwróconej fazy.

Przechowywanie, obchodzenie się i bezpieczeństwo pracy

Przechowywać w oryginalnym, szczelnie zamkniętym opakowaniu, w miejscu suchym i chłodnym, chronionym przed światłem, oddzielnie od żywności i pasz oraz poza zasięgiem dzieci. Pracować wyłącznie w warunkach laboratoryjnych, przy zastosowaniu środków ochrony indywidualnej: rękawic, okularów ochronnych i odzieży laboratoryjnej; proszek ważyć w warunkach ograniczających pylenie. Unikać wdychania pyłu oraz kontaktu ze skórą i oczami. Postępowanie z odpadami — zgodnie z przepisami obowiązującymi dla odpadów chemicznych w miejscu prowadzenia badań.

Status regulacyjny

Substancja figuruje na liście środków zabronionych w sporcie (kategoria środków maskujących i manipulacji) nieprzerwanie od 1997 roku. W Federacji Rosyjskiej preparat o nazwie handlowej Ladasten uzyskał rejestrację jako produkt leczniczy w 2009 roku. Jest to fakt historyczno-regulacyjny dotyczący innego kraju, innego bytu prawnego i innej postaci wytwarzania — rejestracja obejmowała preparat farmaceutyczny o określonej postaci farmaceutycznej, wytwarzany w reżimie farmaceutycznym. Rejestracja ta w żadnym stopniu nie dotyczy oferowanego tu odczynnika chemicznego i nie nadaje mu jakiegokolwiek statusu produktu leczniczego. Oferowany materiał jest odczynnikiem chemicznym i nie posiada dopuszczenia do jakiegokolwiek zastosowania u ludzi ani zwierząt.

Najczęstsze pytania

Czym różni się bromantan od ladastenu?

Niczym w sensie chemicznym — to ta sama cząsteczka o numerze CAS 87913-26-6. Ladasten to nazwa handlowa preparatu zarejestrowanego w Rosji, bromantan to nazwa zwyczajowa substancji. Różnica dotyczy kontekstu, nie budowy.